摘要

背景:肠道菌群参与了结肠癌的发生发展,一些致病菌如脓杆菌可以促进肿瘤的生长和转移。肿瘤为致病菌提供生存环境,形成病原体-肿瘤共生关系。破坏这种共生关系可能是肿瘤治疗的新靶点。

方法:作者设计合成了一种蛋白质支撑的铜单原子催化剂BSA-Cu SAN,模拟天然酶的结构。该催化剂可以催化过氧化氢生成活性氧(ROS),同时消耗谷胱甘肽(GSH)。

结果:BSA-Cu SAN可以有效杀死肿瘤内的脓杆菌,切断病原体-肿瘤共生关系;并可通过肾脏排出避免长期毒性。BSA-Cu SAN可以降低脓杆菌诱导的肿瘤细胞自噬水平,减弱其ROS耐受性,从而促进肿瘤细胞凋亡。动物实验证实BSA-Cu SAN可以抑制肿瘤生长。

结论:破坏病原体-肿瘤共生关系可作为肿瘤治疗新策略。蛋白质支撑的铜单原子催化剂为单原子催化剂的设计和临床转化提供新思路。

图文导读

本文章探讨了毁灭肿瘤-病原体共生体的策略来抑制肿瘤。主要内容如下:

1. 肠道菌群对结肠癌的发生发展起关键作用,一些致病菌如脓杆菌(F. nucleatum)可以促进肿瘤的生长和转移。肿瘤微环境为这些致病菌提供了良好的生存环境,形成了病原体-肿瘤共生关系。

2. 作者设计了一种蛋白支撑的铜单原子催化剂(BSA-Cu SAN),具有过氧化物酶样活性,可以催化H2O2生成ROS,同时消耗GSH。

3. BSA-Cu SAN可以有效地杀死F. nucleatum,切断病原体-肿瘤共生关系。F. nucleatum引起的肿瘤细胞自噬水平升高和ROS耐受性也会减弱,从而促进肿瘤细胞凋亡。

4. 在体内实验中,BSA-Cu SAN可以通过肾脏排出,避免了长期系统毒性的担忧,抑制了肿瘤生长。

5. 本研究证明了毁灭肿瘤-病原体共生体是一种可行的肿瘤治疗策略,为进一步开发这方面的疗法和药物奠定了基础。蛋白支撑的铜单原子催化剂也为单原子催化剂的临床转化提供了新思路。

图一：BSA-Cu SAN的形成和表征。 BSA-Cu SAN的合成及其破坏病原体-肿瘤共生体用于抗肿瘤治疗的功能示意图。

图二：BSA-Cu SAN的原子结构表征

图三：BSA-Cu SAN的酶样活性和GSH消耗性能

图四：体外干预 F. nucleatum 诱导的肿瘤增殖与 BSA-Cu SAN 在 HCT116 细胞上。在不同时间与含有116μg/mL铜的BSA-Cu-FITC孵育的HCT45细胞的CLSM图像。

本文亮点

提出了“毁灭肿瘤-病原体共生体”的治疗策略,这一策略充分认识到肿瘤与致病菌之间的互利共生关系,利用消灭肿瘤内致病菌来切断这种关系,阻断致病菌促进肿瘤发展的途径,这是目前肿瘤治疗研究的一个新方向。设计合成了蛋白质支撑的铜单原子催化剂BSA-Cu SAN,这是首个以蛋白质为载体的金属单原子催化剂,模拟了天然酶的结构,即以蛋白质为基质,金属原子为活性中心。这为单原子催化剂的设计提供了新的思路。BSA-Cu SAN能够通过催化H2O2生成ROS杀死肿瘤内致病菌,且能通过肾脏排出而避免长期毒性,这为单原子催化剂的临床转化提供了可行性验证。

实验证明BSA-Cu SAN能减弱肿瘤细胞的自噬水平和ROS耐受性,这可能是通过消灭肿瘤内致病菌实现的,说明可通过调节肿瘤细胞的生理状态来增强治疗效果。在动物模型中验证了毁灭肿瘤-病原体共生体策略的有效性,为这一策略的临床转化提供了支持。全面系统地研究了BSA-Cu SAN的毒性、生物安全性、体内代谢和排泄过程,为其进一步的研发和应用奠定了基础。